En 1808 la ciudad de Alcalá es tomada por las tropas de Napoleón. Ocupada la ciudad, una de las primeras medidas que toma el ejército invasor es el cierre de la mayoría de los conventos y su expoliación. Las tropas francesas saquean la ciudad y la mayoría de sus obras de arte son robadas.
Además, se clausura la Universidad, el Palacio Arzobispal es convertido en cuartel y los señoríos son abolidos.

No obstante, con la llegada a España de José I, y en un intento de éste por congraciarse con la población, todas estas instituciones volverán a su estado original.

Fruto del descontento de la población, se crean grupos de guerrillas que se mueven por los alrededores de la ciudad con la clara colaboración de los vecinos de Alcalá. El 22 de mayo de 1813, estos grupos, encabezados por Juan Martín Díez, "El Empecinado", infringen en la cuesta de Zulema una importante derrota a los franceses evitando un nuevo saqueo.
En 1816 se alzará una pirámide conmemorativa de este hecho que posteriormente será derribada por Fernando VII que, además, encarcelará en Roa al celebre guerrillero tachado de "liberal". No obstante, los alcalaínos volverán a erigir, en septiembre de 1879, otro monumento a su liberador que ha llegado a nuestros días.

En 1821, se crea la Universidad Central de Madrid que absorberá momentáneamente a la vieja Universidad Complutense. No obstante, y aunque posteriormente sería derogado todo este plan y Alcalá recuperase su Universidad, en 1836 se acuerda el traslado definitivo a Madrid de la Universidad de Alcalá.

Por si esto fuera poco, con la desamortización de Mendizábal se procede a la subasta de los edificios universitarios que comienzan a ser desmantelados. La mayor parte de este proceso se realizará entre 1837 y 1843, aunque continuará posteriormente.

Como reacción a esta situación, los vecinos de Alcalá crean, en 1851, la Sociedad de Condueños, con el objetivo de rescatar dicho patrimonio y evitar su segura destrucción. Esta sociedad comprará por 90.000 reales los edificios donde se había asentado la antigua Universidad Cisneriana. Para ello, se emitirán 900 acciones de cien reales, transferibles sólo entre vecinos de Alcalá y con la obligación de que nadie pudiera poseer más de diez.

Alcalá quedará despoblada y sumida en un abandono cultural, social y económico. Su crecimiento será nulo y numerosos edificios quedarán vacíos o simplemente abandonados. Los colegios, que tanta gloria habían dado a la ciudad, se convierten en muchos casos en cuarteles.

En 1859 llegará el ferrocarril y en 1885 se instalan la luz eléctrica en las calles. Aunque estas medidas parecen suponer cierta recuperación de la ciudad, su situación es tal que aún tardará muchos años en levantar cabeza.

Entre las escasas edificaciones realizadas en esta época cabe destacar el llamado "Palacio Laredo" (hoy Hotel Laredo), el Círculo de Contribuyentes, el Matadero Municipal, el Quiosco de la Música y la Estatua de Cervantes.

Subrayar también el nacimiento, el 10 de enero de 1880, de don Manuel Azaña, que tanta importancia tendrá en la historia de España del siguiente siglo y que el 14 de octubre de 1936 será nombrado presidente de la República Española.