En los comienzos del siglo, durante la Guerra de Sucesión, Alcalá tomará partido por el pretendiente borbónico y, aunque es ocupada de forma transitoria por el Archiduque Carlos, verá la triunfal entrada en la ciudad, en 1771, del rey Felipe V. Éste y su familia pernoctarán aquí en su viaje de Aragón a Aranjuez. Cuatro años después, el rey volverá a Alcalá a pasar su luna de miel con su nueva esposa, Isabel de Farnesio.

En 1706, el día 6 de agosto, sale en Alcalá el primer periódico del que se tiene noticia. Aparece con el nombre de la "Gaceta" y constaba de cuatro páginas sin titulares.

Tras la muerte del cardenal Portocarrero en 1709, quedará vacante la sede durante cinco años, hasta que en 1715 es nombrado arzobispo don Francisco Valero y Losa (1715-1720). A éste le sucederá don Diego de Astorga y Céspedes (1720-1734). Posteriormente, será nombrado el cardenal-infante don Luis Antonio de Borbón (1736-1754), hijo de Felipe V, cuando éste contaba con ocho años. Nunca llegará a ordenarse y abdicará para casarse con doña Teresa Vallabriga. A él se debe el enorme blasón heráldico del Palacio Arzobispal que sustituyó al del César.

Entre 1755 y 1771 ocupará la sede don Luis Fernández de Córdoba, y, tras éste, el gran cardenal Francisco Antonio de Lorenzana que restauró el rito mozárabe, mandó reedificar la actual Puerta de Madrid en 1788, desvió el río Camarmilla, que ocasionaba numerosas inundaciones, y construyó los puentes de San Fernando y Torote.

En 1767, con motivo de la expulsión de los jesuitas, la Universidad es trasladada al Colegio Máximo de éstos, dejando así el Colegio de San Ildefonso, que se reservará, a partir de ese momento, a alumnos nobles y ricos.

En 1780, por Real Orden de 27 de abril, se suprimen los Colegios Menores para estudiantes pobres. Éstos se refundirán en el de la Madre de Dios, que tomará el nombre de Colegio de la Concepción.

El declive de la Universidad es ya incuestionable. No obstante, éstos no son más que los últimos pasos de un proceso que había comenzado hacía ya tiempo. Así, en 1725, se habían dejado de impartir las asignaturas de medicina al crearse en Madrid el Real Colegio de Medicina de San Carlos.

Por todo ello y a su vez, la Magistral va perdiendo el carácter al que debía su nombre y, aunque conserva éste, se va convirtiendo en una simple colegiata.

No obstante, en 1785 la Universidad de Alcalá será la primera en conceder el grado de doctora a una mujer; Dª María Isidra Quintana de Guzmán y de la Cerda, hija de los Condes de Oñate y Marqueses de Montealegre. Nombrada miembro de la Academia Española en 1784, sus padres solicitaron que fuese doctorada por la Universidad de Alcalá. El rey ordena que se le concedan los grados de Filosofía y Letras Humanas por Real Orden de 20 de abril de 1785. Tras examinarse, es nombrada doctora en un acto en el que se suprimió el abrazo que el rector y los doctores debían darle en señal de fraternidad, se supone que por motivos de "decencia".