Con los mandatos de los Cardenales don Gaspar de Borja y Velasco (1643-1645) y don Baltasar de Moscoso Sandoval y Rojas (1646-1655) termina la etapa más gloriosa de Alcalá y comienza la decadencia.

En 1665 se produce la Reforma Universitaria de Medrano que entre otras consecuencias conlleva la reducción del número de colegios y colegiales y refunde, por primera vez, muchos de ellos.

Durante el gobierno del cardenal Portocarrero (1678-1709), que cierra este siglo, se le concede a Alcalá de Henares (por Real Cédula de Carlos II, dada en Aranjuez el 5 de mayo de 1687) el título de "Ciudad", que ya poseyera cuando se llamaba Complutum. Además se le da el tratamiento de "Muy Noble, Muy Leal e Ilustre".

En 1697, el monarca, acompañado de su esposa María Ana de Neoburgo, acude a Alcalá a orar ante las reliquias de San Diego y agradecerle la sanación de una grave enfermedad. Aprovechando esta circunstancia, concede a la ciudad un Mercado Franco y ayuda a que se inicie un proceso para la canonización de Cisneros.