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Con los mandatos de los Cardenales don Gaspar de Borja
y Velasco (1643-1645) y don Baltasar de Moscoso Sandoval
y Rojas (1646-1655) termina la etapa más gloriosa de Alcalá
y comienza la decadencia.
En 1665 se produce la Reforma Universitaria de Medrano
que entre otras consecuencias conlleva la reducción del número
de colegios y colegiales y refunde, por primera vez, muchos
de ellos. 
Durante el gobierno del cardenal Portocarrero (1678-1709),
que cierra este siglo, se le concede a Alcalá de Henares (por
Real Cédula de Carlos II, dada en Aranjuez el 5 de mayo de
1687) el título de "Ciudad", que ya poseyera cuando
se llamaba Complutum. Además se le da el tratamiento de "Muy
Noble, Muy Leal e Ilustre".
En 1697, el monarca, acompañado de su esposa María Ana
de Neoburgo, acude a Alcalá a orar ante las reliquias
de San Diego y agradecerle la sanación de una grave enfermedad.
Aprovechando esta circunstancia, concede a la ciudad un Mercado
Franco y ayuda a que se inicie un proceso para la canonización
de Cisneros.
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