Arranca el siglo con un hecho bastante pintoresco; en 1402, Enrique III recibe en el Palacio Arzobispal a la embajada enviada por el Gran Tarmelán, en correspondencia con la que éste le había enviado al caudillo tártaro con anterioridad. Entre los regalos que traía la comitiva, figura la devolución de varias nobles damas cristianas.

Entre el 1404 y el 1414, Don Pedro de Luna, sucesor de don Pedro Tenorio, sobrino del Papa Luna y tío del Condestable don Álvaro, ocupará la sede. Realizará diversas obras en Palacio Arzobispal.

A éste le sucederán don Sancho de Rojas (1415-1422) y don Juan Martínez Contreras (1422-1434) que consigue del Papa Martín V una bula por la que la sede toledana se convierte en Primada de España. A éste último también se deben importantes obras, estilo gótico-mudéjar, en el Palacio Arzobispal; su ala oriental, el Antesalón y el Salón de Concilios.

En 1444, durante la guerra entre Castilla y Navarra, las tropas del rey de Navarra toman Alcalá donde permanecerían durante casi un año. Éstas se retirarían sin resistencia ante la llegada de Juan II, cuyo hijo, el infante don Alfonso, parece ser que nació en Alcalá.

Tras don Juan de Cerezuela (1434-1442), el hermano uterino de don Álvaro de Luna, y de don Gutiérrez de Toledo (1442-1445), se inicia el largo mandato de don Alonso Carrillo y Acuña (1445-1482), hombre ambicioso, guerrero, político y mecenas, que marcará la historia de este siglo en Alcalá. Entre otras obras, a él se debe la fundación del convento de San Francisco o Santa María de Jesús, que luego se llamará de San Diego por haber vivido y muerto en él dicho santo. En este convento se restablecerán, en 1459, los "Estudios Generales" de Sancho IV. También conseguirá del Papa Sixto IV el título de colegiata para la iglesia de los Santos Niños, nombrando como primer abad a don Tomás Cuenca.

Pero si por algo es conocido este personaje, es por participar activamente en la vida política de la nación y en todas intrigas de la época. Durante el reinado de Enrique IV retiene, en la fortaleza de Alcalá la Vieja, al Conde de Haro y al segundo Marqués de Santillana, hasta que, tras el expediente abierto por el Papa, se reconcilia momentáneamente con el rey.