San Diego nace a finales del siglo XIV en San Nicolás del Puerto, Sevilla, en el seno de una humilde familia.

Pronto buscará la dirección espiritual que orientara sus deseos de santidad, encontrándola en un sacerdote ermitaño, cerca de San Nicolás. De allí irá a un convento de Córdoba, donde profesará como hermano lego en los franciscanos.

A partir de ese momento empezará su vida andariega por pueblos de Córdoba, Sevilla y Cádiz, dejando un reguero de caridad y milagros.

Posteriormente, marchará a las islas Canarias. Siendo la isla de Fuerteventura, sobre todo, donde atrajo al cristianismo miles de guanches y de cuyo convento fue nombrado guardián, en la que principalmente desarrolló su labor apostólica..

El año 1450, proclamado Año Santo por Nicolás V, ofreció a Diego la ocasión de marchar a Roma para lucrar las indulgencias del Jubileo. Fue una larga y penosa peregrinación de varios meses que aprovechó para predicar y hacer el bien por muchos pueblos de Francia e Italia.

Asistió a la canonización de San Bernardino de Siena, a la que habían acudido miles de franciscanos, declarándose entre ellos la peste. Ante esta situación san Diego se distingue por sus atenciones con los enfermos, consolándoles y mitigando sus dolores. Durante este tiempo residirá durante varios meses en el convento de Santa María de Araceli.

De vuelta a España, le destinan a Alcalá de Henares, su última estación, donde a pesar de ser hermano lego alcanzó gran popularidad por su gran corazón. Fama que se vería incrementada tras su muerte, el 13 de noviembre del año 1463 en Alcalá de Henares, gracias a los numerosos milagros que se le atribuyen.

Así, el rey Enrique IV de Castilla, acudió a su sepulcro para pedirle la curación de la Beltraneja.

Pero el caso más conocido fue el de Felipe II, que estando su hijo, el príncipe Carlos, enfermo de gravedad, mandó trasladar los restos de San Diego a la cámara regia para conseguir la curación. Este milagro lo popularizo Lope de Vega, tomándolo como argumento en una de sus comedias.

Subió a los altares el año 1588 bajo el pontificado de Sixto V. Su proceso de canonización había sido introducido por el Papa Pío IV, a instancias, sobre todo, de Felipe II, y uno de los milagros exigidos y aprobados para la canonización fue precisamente el de la curación de su hijo.

Su cuerpo incorrupto, del que se dice que tiene poderes curativos, actualmente permanece en la cripta de la Catedral Magistral, junto a las reliquias de los Santos Niños y de San Féliz de Alcalá.